Ông quy y Phật lúc 7 tuổi, học Phật pháp trong Viện Hải Đức tại Nha Trang, rồi sau đó là tại Thiền viện Quảng Hương Già Lam tại Sài Gòn.

Ông tốt nghiệp Viện Cao đẳng Phật học năm 1964, Viện Đại học Vạn Hạnh phân khoa Phật học năm 1965, được đặc cách bổ nhiệm là Giáo sư thực thụ Viện Đại học Vạn Hạnh từ năm 1970 nhờ nhiều công trình nghiên cứu và khảo luận triết học nổi tiếng. Ông là Chủ bút của tạp chí Tư tưởng do Viện Đại học Vạn Hạnh phát hành. Ông cũng làm thơ, viết một số truyện ngắn đăng trên tạp chí Khởi hành (1969–1972), Thời tập (1973–1975). Ngoài ra, ông cũng hiểu biết rất nhiều trong lĩnh vực triết học Tây phương. Ông là người đầu tiên thuyết trình về Michel Foucault tại Việt Nam.

Sau năm 1975 ông về lại Nha Trang, đến năm 1977 thì vào TP. Hồ Chí Minh sống tại Thị Ngạn Am, chùa Già Lam. Đầu năm 1978, ông bị đưa đi học tập cải tạo 3 năm, đến năm 1981 thì được trả tự do.

Ngày 1 tháng 4 năm 1984 ông bị bắt cùng với ông Thích Trí Siêu (Lê Mạnh Thát). Tổ chức Ân xá Quốc tế tin rằng nguyên nhân việc bắt giữ Thích Tuệ Sỹ và Thích Trí Siêu là do 2 ông là thành viên của Giáo hội Phật giáo Việt Nam Thống nhất (GHPGVNTN) và các lưu tâm cũng như kính trọng các công trình nghiên cứu về Phật giáo và tác phẩm của họ đã phát sinh vào thời điểm chính quyền Việt Nam đang cố gắng kiểm soát hội Phật giáo[3].

Tháng 9 năm 1988, ông và Lê Mạnh Thát bị tuyên án tử hình vì tội hoạt động lật đổ chính quyền nhân dân. Tháng 11 năm 1988, sau một cuộc vận động giảm án, bản án được giảm xuống còn tù chung thân. Ngày 1 tháng 9 năm 1998, ông được thả tự do từ trại Ba Sao–Nam Hà ở miền Bắc Việt Nam. Trước khi thả, nhà cầm quyền CS yêu cầu ông ký vào lá đơn xin khoan hồng để gửi lên Chủ tịch nước Trần Đức Lương. Ông trả lời: “Không ai có quyền xét xử tôi, không ai có quyền ân xá tôi!”. Công an nói không viết đơn thì không thả, thầy không viết và tuyệt thực. Chính quyền Cộng sản đã phải phóng thích ông sau 10 ngày tuyệt thực[4]. Một năm sau đấy, do vì tiếp tục hoạt động cho GHPGVNTN, ông cùng với Thích Quảng Độ lại bị đe dọa giam giữ và bị công an triệu tập tra hỏi[5]

Năm 1998, tổ chức Human Rights Watch đã tặng giải thưởng về nhân quyền Hellmann-Hamett Awards cho ông và 7 người Việt khác (Hoàng Tiến, nhà văn Lữ Phương, Nguyễn Ngọc Tần, Phạm Thái Thụy, Thích Trí Siêu và 2 người được giấu tên)[6][7]. Tháng 4 năm 2000, công an đã đến khám xét chùa nơi cư ngụ của Thích Quảng Độ và Thích Tuệ Sỹ. Năm 2004, đài RFA tin rằng ông Thích Tuệ Sỹ vẫn còn đang quản thúc tại gia[8].